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近年來，隨著GMP認證和重新認證工作的，尤其是GMP專家的進展，討論引進版進一步強調“質量是設計和生產的藥品去”，以確保質量生產環境要求的藥物也得到了改善，清潔技術工程普遍關注的制藥公司。以下因素將是藥品生產影響其清潔度，我們想促進微生物污染及其控制更深入的了解，以便在實際應用中進一步提高。

在GMP藥品

潔凈車間

藥品生產是指在一定范圍內的細顆粒，有害氣體，菌和其他污染物的除去內的空氣的空間，和室內溫度，清潔度，室壓力，空氣速度和空氣分配，噪音和振動的照明，靜態控制的范圍內的需要，以及特別設計的室給出。即不論如何在外部空氣條件的變化，在內部能保持原有的要求由潔凈度，溫度，濕度和壓力的性能特性設置的。根據以上特點，根據分成100不同的潔凈度要求，分別為100級、1萬級、10萬級、30萬級4個級別（或A，B，C，D4個級別）。

1 合理選擇潔凈室送(回)風方式

1.1 送風方式的選擇

1.1.1 亂流式(Turbulent Flow)

空氣由空調箱經風管與潔凈室內的高效空氣過濾器(HEPA)進入潔凈室，并由潔凈室兩側隔間墻板或高架地板回風。氣流非直線型運動而呈不規則之亂流或渦流狀態。

優點：構造簡單、系統建造成本低，潔凈室之擴充比較容易，在某些特殊用途場所，可并用無塵工作臺，提高潔凈室等級。

1.1.2 層流式(Laminar)

層流式空氣氣流運動成一均勻的直線形，空氣由覆蓋率100%的過濾器進入室內，并由高架地板或兩側隔墻板回風，此型式適用于潔凈室等級較高的環境。其型式可分為水平層流式和垂直層流式2種。

(1)水平層流式：水平式空氣自過濾器單方向吹出，由對邊墻壁的回風系統回風，塵埃隨風向排出室外，一般在下流側污染較嚴重。優點：構造簡單，運轉后短時間內即可達穩定狀態。缺點：建造費用比亂流式高，室內空間不易擴充。

(2)垂直層流式：房間天花板完全以ULPA過濾器覆蓋，空氣由上往下吹，可得較高的潔凈度，在生產中或工作人員所產生的塵?？煽焖倥懦鍪彝舛粫绊懫渌ぷ鲄^域。優點：管理容易，運轉開始短時間內即可達穩定狀態，不易受作業狀態或作業人員影響。缺點：構造費用較高，彈性運用空間困難，天花板吊架相當占空間，維修更換過濾器較麻煩。

1.1.3 復合式(Mixed Type)

所謂復合式即為將亂流式及層流式予以復合或并用，可提供局部超潔凈的空氣。

(1)潔凈隧道(Clean Tunnel)，以HEPA或ULPA過濾器將工作區域100%覆蓋，使潔凈度等級提高至100級以上，可節省安裝運轉費用。此型式需將作業人員的工作區與產品和機器維修隔離，以避免機器維修時影響工作及產品品質。潔凈隧道還有彈性擴充容易、維修設備時可在維修區輕易執行等優點。

(2)潔凈管道(Clean Tube)，將產品流程經過的自動生產線包圍并凈化處理，將潔凈度等級提至100級以上。因產品和作業員及發塵環境相互隔離，少量送風即可得到良好潔凈度，可節省能源，不需人工的自動化生產線最適宜使用。藥品、食品業界及半導體業界均適用。

(3)并裝局部潔凈室(Clean Spot)，將潔凈室等級10 000～100 000之亂流潔凈室內之產品制程區的潔凈度等級提高為10～1 000級以上，以為生產之用;潔凈工作臺、潔凈工作棚、潔凈風柜即屬此類。

根據實際生產的需要可以選擇不同的送風方式來滿足生產，保證產品質量。

1.2 潔凈室內氣流影響潔凈室的潔凈度

1.2.1 潔凈室的氣流方向影響其潔凈度

人、機器間隔、建筑結構等所產生的塵埃移動、擴散受到氣流的支配。潔凈室利用高效HEPA過濾空氣，其塵埃阻隔率達99.97%～99.999 95%之多，因此經過此過濾器過濾的空氣可以說十分干凈。然而潔凈室內除了人以外，尚有機器等發塵源，這些發生的塵埃一旦擴散，即無法保持潔凈空間，因此必須利用氣流將發生的塵埃迅速排出室外。

1.2.2 氣流速度左右潔凈室潔凈性能

0.3～0.5 m/s的氣流速度為一般潔凈室所選擇，此氣流速度屬微風區域，易受人、機器等的運動引起的干擾而趨于混亂，即使提高風速可抑制此影響以保持潔凈度，但提高風速，將導致運轉成本增加。所以，應在滿足要求的潔凈度水平下，能以最適宜的風速供應，減少能源消耗。

另一方面，欲穩定潔凈室的潔凈度，始終均一氣流為重要因素，均一氣流若無法保持，表示風速有異，特別是在壁面，氣流會沿著壁面發生渦流作用，此時要實現高潔凈度事實上很困難。

垂直層流式要保持氣流均一必須做到以下幾點：(1)進風面的風速不可差異;(2)地板回風板回風不可有速度上的差異。速度過低(lt;0.2 m/s)或過高(gt;0.7 m/s)均有渦流現象發生，而0.5 m/s的速度，氣流則較均一，目前一般潔凈室，其風速均取在0.3～0.5 m/s之間。

影響潔凈室的氣流因素很多，如生產設備、人員、潔凈室裝材、照明器具工作桌等障礙物，在相接處均會有渦流現象發生，其附近的潔凈度將會較差，同時對于生產設備上方氣流的分流點，亦應列入考慮因素。

2 .理順生產工藝，合理布置空間

2002年實施的《潔凈廠房設計規范》明確指出，潔凈廠房“工藝平面布置應合理、緊湊。潔凈室或潔凈區內只布置必要的工藝設備以及有空氣潔凈度要求的工序和工作室”。合理布局首先要理順工藝流程，避免迂回往返。工作室的平面空間應合理，既有利于操作，又便于維修，不應預留閑置面積和空間。合理的空間與面積，也有利于合理的分區，防止混雜事故。

潔凈室面積和空間的大小關系著送風量的多少，決定著空調能耗的大小，影響工程的投資，并非越大越好。但潔凈室的空間面積太小可能不便于操作、維修。所以，設計合理的空間面積應考慮到設備操作、維修的需要。生產區和儲存區應有與生產規模相適應的空間面積，用以安置設備、物料，便于操作和維修。一般潔凈室高度控制在2.20～2.60 m，對個別較高的設備可在局部加高，而不宜全面提高潔凈區的高度。車間內部應設有物料的中間站，其面積足以存放物料、中間產品、待驗品和成品，且便于明確分區，以最大限度地減少差錯和交叉污染。

3. 控制人流、物流，阻止帶入微生物或微粒雜質

潔凈室應設專用的人流、物流通道。人員應按規定的凈化程序進入，并應嚴格控制人數。對于物料可在除去浮塵后拆去外包通過緩沖間或傳遞柜送入。不同潔凈等級的潔凈區物品則通過傳遞窗傳送。中間站宜設在中心位置，以便縮短運送距離。潔凈區內不設與本崗位無關的管道。充分利用上下或周圍的技術夾層，所有公用管道、工藝管道的主干管均在技術夾層安裝。穿越地面、隔墻的管道盡可能靠近使用點并敷設套管，套管內的管道不應有焊縫，管道與套管之間應有可靠的密封措施。進入潔凈室的管道應為不銹鋼材質。

4 .完善設備功能，減少污染機會

設備的材質、加工精度、密閉程度以及管理制度都與交叉污染有關。所以除了合理布局外，提高設備的自動化水平和組成聯動的生產線，以減少操作人員，降低人員的活動頻率，也是防止交叉污染的必要措施。

產塵量較大的固體制劑車間，要防止發生交叉污染。(1)選購的設備應有防護罩及攜帶有除塵裝置;(2)要采取隔離措施，將其分成操作室和前室或操作室和輔機室。前室在平面布置上一般采用單機單室，輔機室可設在非潔凈區，檢修門設在走廊一側。如壓片、自動包衣、膠囊分裝等設備可采用此類分隔方法;(3)對于有些不帶除塵輔機設備又不密封的單機，如粉碎機、粉劑或顆粒包裝機，則可把隔離區內的排風經過濾后再送回隔離區，即形成自循環。

在生產過程中，有些藥品引濕性強，當要求空氣相對濕度低于50%甚至45%時，冷凍除濕很難達到要求。在許多除濕措施中，氯化鋰轉輪除濕較適用。除濕機可裝在有特殊除濕要求的潔凈室或單獨設置空調送回風，以凈化的空氣作為該崗位低濕的保護性空氣，自成一個循環系統。

5 .科學設置空調凈化系統

5.1 根據潔凈度等級分設空調凈化系統

對生產β-內酰胺類、避孕藥品、激素類、強毒微生物及抗腫瘤藥品、放射性藥品等的潔凈室，要單獨設置空調系統，室內要保持正壓，與相鄰房間或區域之間要保持相對負壓，送風口和排風口均應安裝高效空氣過濾器，以將這些藥物的污染降至最低限度。其排風口與其他藥物凈化空調系統的新風口之間應相隔一定的距離。送風、回風和排風的啟閉應有連鎖裝置。

下列情況的空氣凈化系統，如經處理仍不能避免交叉污染時，則不應利用回風。應單獨設局部排風系統，潔凈室的排風口應有防倒灌裝置。(1)固體物料的粉碎、稱量、配料、混合、制粒、壓片、包衣、灌裝等工序;(2)固體口服制劑的顆粒、成品干燥設備所使用的凈化空氣;(3)用有機溶媒精制的原料藥精制、干燥工序;(4)凡工藝過程中產生大量有害物質、揮發性氣體的生產工序。

對面積較大、空氣潔凈度較高，位置集中及消聲、振動控制要求嚴格的潔凈室宜采用集中式凈化空調系統。反之，可采用分散式凈化空調系統。根據生產工藝要求設置值班風機，并保持室內空氣潔凈度和正壓，防止室內結露。

風管斷面尺寸應考慮對內壁的清潔處理，并在適當位置設清掃口。凈化空氣調節系統的新風管、回風總管，應設密閉調節閥。送風機的吸入口處和需要調節風量處，應設調節閥。潔凈室內的排風系統，應設置調節閥、止回閥或密閉閥?？傦L管穿過樓板和風管穿過防火墻處，必須設置防火閥。

凈化空氣調節系統的風管和調節閥以及高效空氣過濾器的保護網、孔板和擴攻孔板等附件的制作材料和涂料，應根據輸送空氣的潔凈度要求及其所處的空氣環境條件確定。在中效和高效的空氣過濾器前后，應設置測壓孔。在新風管和送回風總管以及需要調節風量的支管上，應設置風量測定孔。風管以及風管的保溫、消聲材料及其粘結劑，應采用非燃燒材料或難燃燒材料。將高效過濾器設置在圍護結構的進風口上，其本意是防止污染進入生產系統(包括管路與機組)。由于高效過濾器承擔了阻止微生物向潔凈區滲漏的重責，一旦產生泄漏，就無法保證產品質量。為了防止在長期運行過程中因高效過濾器表面密封條彈性降低或老化，還要求定期測試，因此對進風口內高效過濾器要求泄漏檢查。另外還要強調的是，在更換高效過濾器時最好先將管路進行消毒。

5.2 選用適宜的空氣過濾器

空氣過濾器(以下簡稱“過濾器”)的不當使用，也直接關系到潔凈效果，影響著藥品的質量。

選擇過濾器要確定過濾器效率：終級過濾器(高效或亞高效)的性能可靠性強，初級過濾器和中效過濾器維護方便。過濾器的過濾面積大，能容納的粉塵就多，其壽命就長。而且過濾面積大，氣流穿過材料的速度就低，過濾器的阻力就小。研究表明，對于同種結構、同樣濾材的過濾器，當阻力確定時，過濾面積增加50%，過濾器的使用壽命會延長70%～80%;面積增加1倍，過濾器的使用壽命約增加2倍。增加過濾面積時，顯然要考慮過濾器的結構和現場條件。例如袋式過濾器，可以通過增加濾袋的數量和濾袋的長度來增加過濾面積;對于傳統有隔板過濾器，可以減小隔板間距以增加濾紙褶數的可能性。

初效濾器的過濾效率偏低也能影響其使用壽命。因此，應首先根據送風的潔凈要求確定末級過濾器的效率，然后選擇起保護作用的過濾器(預過濾器)，如果這級過濾器亦需保護，再在它的上風端增設過濾器。應妥善匹配各級過濾器的效率，若相鄰兩級的效率相差太大，則前一級起不到保護后一級的作用。

因擋風板故障或設計失誤，使風機直吹過濾器，造成過濾器非正常損壞的事時有發生。雖然能殺菌的新濾材不斷推出，但其殺菌功能再強，也難以調動過濾器上的灰塵去殺菌。如果確實需要消滅混在過濾器積灰中的微生物，就要采取相應的手段，而對過濾器本身不應寄予過高希望。

5.3 過濾效果也受氣候因素影響

楊柳樹較多的地區，在空調設計時就應該采取相應措施，如改變進風口高度或在進風口加護網。若措施不當，那就只剩一招：在飄絮的季節勤換過濾器。

初春的早晨，北方氣溫往往很低，雨水在地面可以結成薄冰。濾材上的雨滴在這時有可能結冰，并迅速地將過濾器封堵。由蓬松材料制成的過濾器(大多數低效率過濾器)能挺一陣子。當濾材為致密的濾紙時，1 h就足以將過濾器封死。霧滴是更小、更輕的液態顆粒物，它在0 ℃以下的物體表面結成冰晶。過濾器會因冰晶附身而透不過氣來。如果可能出現冰雨或樹掛，最好留有一套過濾器備件，以備應急使用。 　霧滴容易與濾材上的積灰混成泥巴。若濾料很蓬松，泥漿會隨風進入過濾器下風端，過濾器還能湊合著用;如果濾材致密或吸水變軟，泥巴會將過濾器封死。有些過濾器可能不怕連陰雨，但怕持續的霧天。陰雨天粉塵少，而且稍有措施就能將雨水擋在過濾器之外。霧天的粉塵可一點也不會少，更何況，現有各種措施也擋不住與霧接觸。

絕大多數情況下，風速越低，過濾器的使用效果越好。小粒徑粉塵的擴散作用(布朗運動)明顯，風速低了，氣流在過濾材料中滯留的時間就長一些，粉塵就有更多的機會撞擊障礙物，因此過濾效率就高。經驗表明，對于高效過濾器，風速減少50%，粉塵的透過率會降低近一個數量級(效率數值增加一個9)，風速增加1倍，透過率會增加一個數量級(效率降低一個9)。

6. 定期消毒滅菌，消滅污染源

工業潔凈室從來不會顧及沉積在系統或室內的沒有生命的微粒(或稱為一次污染)，也沒有考慮由此會發生微生物二次污染。事實上，微生物在不利環境中會長期潛伏，一旦條件合適就會大量繁殖。只要整個系統中存在一次污染就可導致長期持續的潛在風險。如果我們控制措施不力，就有可能使這種潛在風險顯現出來，從而出現微生物的污染。事實表明，單純的凈化除菌無法有效地控制生物污染，單靠過濾器難以防范，還需要滅菌技術。

消毒滅菌的方法有物理和化學兩大方法，有關書籍都可查到它們的使用對象、原理和方法，這里只簡單說明一下臭氧消毒方法的注意點。

空氣消毒用臭氧發生裝置時要達到閥值濃度，發生濃度低于閥值濃度，是達不到滅菌效果的，而濃度過高會造成運行成本增加，所以應該計算選用合適范圍的發生濃度的臭氧發生裝置。根據《消毒技術規范》和實踐應用數據，在GMP制藥車間的潔凈區，潔凈級別30萬級取消毒需要保持臭氧濃度N=5 mg/m3，10萬級取N=10 mg/m3，萬級取N=30 mg/m3，百級取N=40 mg/m3。臭氧總用量計算公式為：

W=NV/(1-S)

式中 W——臭氧總用量(mg/m3);

S——臭氧衰減率S=40%;

V——總體積(m3);

N——潔凈區域消毒需要保持的臭氧濃度(mg/m3)。

其中V=V1+V2+V3，V1——潔凈區域總體積;V2——空調風道體積;V3——補充新風量造成臭氧損失的有效體積(V3=總風量×20%常規新風更換率×10%(保持潔凈區域的正壓補充新風量)×60%=總風量×1.2%)。

臭氧的滅菌效果在濕度為70%～80%條件下最理想，在濕度低于45%時效果較差，所以一般使用中，特別是制藥車間無菌室、病房等使用應注意在環境中適當增加濕度。

7 .結語

通過強調殺菌控制，確保無菌空氣進入潔凈車間，強調控制稀釋氣流或排除人員發菌，壓力控制消除室外空氣污染的泄漏，人流生產過程控制區等一系列措施，以提供全面的保護，實現了現代化的無菌潔凈區（室）。

因此，使用的綜合措施，實施微生物污染控制的新概念，物理性能和殺菌的化學性質的消毒有機結合宏觀和微觀的空氣凈化技術的技術結合起來，提供藥品生產實際的清潔安全系統。